视网膜母细胞瘤（Rb）和朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是两种罕见的独立疾病，但可在同一患者体内合并存在。本文报告一例 5 岁男性病例，该患者确诊为双侧视网膜母细胞瘤，同时合并累及颅骨和脊柱的朗格汉斯细胞组织细胞增生症。患者接受了全面的临床评估正规的配资公司，包括完整的眼科检查、神经影像学检查以及骨髓活检。基因检测证实朗格汉斯细胞组织细胞增生病灶中存在BRAF V600E突变。针对朗格汉斯细胞组织细胞增生症，首先启动了BRAF抑制剂治疗，随后针对视网膜母细胞瘤开展化疗，并施行了左眼摘除术。治疗期间及后续随访阶段均对患者进行了密切监测。患者对治疗应答良好，12 个月随访时未发现疾病复发迹象，摘除眼球的部位已植入义眼。对于BRAF突变阳性的朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者，BRAF抑制剂被证实是有效的治疗选择。本病例凸显了对于视网膜母细胞瘤合并朗格汉斯细胞组织细胞增生症的复杂病例，早诊断、早治疗的重要性。对于BRAF突变阳性的朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者，BRAF抑制剂治疗是具有前景的可选方案。未来需要开展更多研究评估BRAF抑制剂治疗朗格汉斯细胞组织细胞增生症的有效性与安全性，同时也需密切监测视网膜母细胞瘤合并朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者接受联合治疗的长期结局及潜在远期不良反应。
背 景
视网膜母细胞瘤是一种罕见但危害严重的儿童恶性肿瘤，起源于原始视网膜细胞。该病由位于13号染色体长臂14区的抑癌基因Rb发生突变，或MYCN基因扩增所致。全球范围内报告的视网膜母细胞瘤发病率为每 16000-18000 名活产儿中出现 1 例。该肿瘤在医学史上具有重要意义：它启发了肿瘤发生的“二次打击假说”，同时也是首个将遗传因素纳入AJCC TNM分期系统的癌症。尽管视网膜母细胞瘤预后较好，5 年生存率约为 90%，但它是一种具有侵袭性的肿瘤，可发生眼外扩散，因此早发现、早治疗至关重要。朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）既往被称为组织细胞增生症X，是一种相对罕见的疾病，特征为表达CD1a的髓样树突状细胞增殖，CD1a也是皮肤朗格汉斯细胞表达的同种抗原。朗格汉斯细胞组织细胞增生症在婴幼儿及儿童中更为多见。在本报告中，我们呈现的病例最初因存在多处颅底病灶且骨活检阳性，被诊断为朗格汉斯细胞组织细胞增生症。但后续影像学检查发现患者存在转移性颅内视网膜母细胞瘤，伴随广泛软脑膜种植及颅底病灶。该病例凸显了，对于存在骨病灶的朗格汉斯细胞组织细胞增生症病例，需将转移性视网膜母细胞瘤纳入鉴别诊断，同时也体现了视网膜母细胞瘤早发现、早治疗的重要性。本报告可指导临床医师及影像科医师识别这种罕见复杂的视网膜母细胞瘤合并朗格汉斯细胞组织细胞增生症表现。
病 例
患童男，5 岁，因主诉头部肿块进行性增大 3 年，就诊巴基斯坦卡拉奇国家儿童健康研究所。其母亲代诉，患儿还存在头痛、呕吐症状，伴随左眼球突出、明显前突，且左眼视力受损。患儿无发热、呼吸道感染或外伤史。全身检查发现多灶性颅骨畸形，存在步态异常。眼科检查显示左侧白瞳症，视力下降无光感，前房闪辉+1（图1）。血液检查结果显示：血红蛋白水平为 12 mg/dl，处于正常范围；白细胞计数为 8000/mm³，血小板计数为 300×10⁹/L，均在正常区间内。肝功能检查显示天冬氨酸氨基转移酶（AST）为 45 U/L、丙氨酸氨基转移酶（ALT）为 32 U/L，轻度升高；总胆红素及碱性磷酸酶水平处于正常范围内。肾功能检查包括血尿素氮（BUN）、肌酐均未见异常。炎症标志物方面，C反应蛋白（CRP）为 50 mg/L，红细胞沉降率（ESR）为 29 mm/h，均有升高，提示存在活动性炎症过程。钙、磷水平正常，甲胎蛋白（AFP）、β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）等肿瘤标志物也均为正常水平。
颅脑及眼眶磁共振成像（MRI）显示，患儿存在眼球内球后肿块，伴随视网膜脱离及眶内出血。可见多发头皮来源病灶，沿左侧蝶骨大翼、双侧额部及左侧顶叶区存在强化的硬膜外软组织成分，导致局部膨隆及轻度软脑膜强化（图2、图3）。
▲图2 左眼眶扩大，可见眼内后球形肿块伴视网膜脱离，T1加权像呈高信号，提示内出血
▲图3 MRI显示多灶性头皮病变，左侧蝶骨大翼、双侧额叶和左侧顶叶可见强化硬膜外软组织成分，导致隆起和轻度软脑膜强化
对患儿行腰椎穿刺，结果显示存在成簇恶性细胞，证实了影像学提示的弥漫浸润性IV-B期视网膜母细胞瘤伴脑脊液（CSF）转移的判断。对颅骨增厚区域及局部皮肤进行活检，病理可见增殖的朗格汉斯细胞与嗜酸性粒细胞，且S-100及CD207染色阳性，据此诊断为朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）。行BRAF V600E基因分型及MAP2K1测序，发现BRAF V600E基因存在体细胞激活突变。患儿被转诊至儿童肿瘤科，拟定了治疗方案：针对视网膜母细胞瘤与组织细胞增生症，交替使用卡铂/长春碱/依托泊苷，以及BRAF抑制剂维莫非尼治疗 1 年，同时行脑脊液放疗。视网膜母细胞瘤的治疗药物经动脉及鞘内途径给药。治疗后 1 个月及 3 个月的随访检查显示，患儿脑脊液中已无癌细胞，随后施行了左眼摘除术。后续给予患儿 3 个月的长春碱/泼尼松/巯嘌呤治疗。患儿头部肿块明显缩小，遂停止治疗。对患儿进行了为期 5 年的缓解期随访，截至治疗后 1 年，患儿未出现任何复发征象。
讨 论
视网膜母细胞瘤是一种侵袭性强的罕见眼部肿瘤，可转移至身体其他部位，包括淋巴结、中枢神经系统（CNS）和腹腔。本病例中的患儿为IV-B期视网膜母细胞瘤伴脑脊液转移，属于该病的罕见晚期分型。视网膜母细胞瘤的转移发生率相对较低，美国报告的发生率为 4.8%；但一旦发生转移，最常累及中枢神经系统，占转移病例的 50%。若视神经受累，中枢神经系统转移的风险会升高，后续肿瘤可累及蛛网膜下腔与脊髓。骨是第二常见的转移部位，其中长管状骨更常受累。既往文献曾报告过罕见的下颌骨、对侧眼眶转移病例，软组织扩散以及腮腺、颌下腺受累的病例也较为少见。局部扩散可通过肿瘤与邻近组织、淋巴结的直接毗邻侵袭发生，远处转移则与血管、淋巴通道受累相关。肿瘤侵袭邻近组织后还可经鼻窦扩散至骨组织与鼻咽区。
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种主要累及儿童的罕见疾病，表现为单处或多处骨、皮肤异常。约80%的患者存在骨病灶，40% 的患者存在皮肤病灶。LCH也可累及软组织与中枢神经系统，病死率为 10%-20%。累及肝脏、脾脏和骨髓的病例属于高危型。根据病灶累及范围，LCH可分为单系统受累型与多系统受累型，通常年长患者与单系统受累LCH患者预后较好；低龄患者、多系统受累LCH、合并肺部受累或任何其他器官功能不全的患者预后较差。多项随机临床试验证实，全身化疗对多系统受累LCH患儿有效。
若怀疑存在转移性疾病，应完善全面的全身检查，包括颅脑及眼眶MRI、腰椎穿刺、腹部CT、骨扫描、骨髓活检，以及全套血液实验室检查。MRI诊断颅底病灶与脑膜转移具有较高的灵敏度与特异度。视网膜母细胞瘤最根治性的治疗方案是在转移发生前摘除患眼；眼外受累病例需接受化疗与放疗。早诊断、早治疗的视网膜母细胞瘤患者预后较好，而弥漫性播散病例预后较差。最新文献显示，大剂量化疗联合自体干细胞移植可提高这类患者的生存率，晚期病例可能需要接受放化疗联合治疗。
本病例报告为视网膜母细胞瘤合并朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者的临床管理提供了有价值的参考。研究结果显示，BRAF基因抑制剂或可有效延缓BRAF突变阳性朗格汉斯细胞组织细胞增生症的进展，同时按照规划完善的治疗方案使用标准药物也可取得显著疗效。研究人员建议，存在头部肿块、阳性家族史或不明原因视力丧失的儿童，应及时接受眼科评估，并后续开展临床随访。本病例凸显了多学科协作管理复杂疾病的重要性，同时也表明需要开展进一步研究，优化合并多种共存疾病患者的治疗策略。
组织细胞肿瘤79基因检测面向朗格汉斯细胞和其他树突状细胞肿瘤、组织细胞肿瘤患者，检测指南推荐的BRAF、MAP2K1、KRAS、NRAS、NTRK1/2/3、ALK、RET等靶向治疗相关基因，以及化疗基因多态性，用于辅助临床精准用药。优先送检组织样本，若组织样本不可及，也可送检外周血（游离DNA保存管，10mL）进行检测。
参考文献：
Hameed M正规的配资公司, Siddiqui F, Khan MK, Tadisetty S, Gangishetti PK. Treating metastatic extraocular retinoblastoma complicated with Langerhans cell histiocytosis. GMS Ophthalmol Cases. 2025 Nov 4;15:Doc10. doi: 10.3205/oc000258. PMID: 41427451; PMCID: PMC12715563.
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